La trama è esattamente la stessa della commedia teatrale, sebbene vi siano state aggiunte delle scene o le stesse siano state rese in maniera differente rispetto al corpus originario.

Nel corso di un lungo soggiorno a Parigi, il giovane Callimaco viene a sapere dall'amico Cammillo Calfucci della bellezza di Lucrezia, sposata da quattro anni con il ricco quanto sciocco notaio Nicia Calfucci, da cui non riesce ad avere figli. Tornato a Firenze, egli vede per la prima volta e si innamora della donna, che tenta di incontrare e sedurre ma senza successo. Ad aiutarlo nell'impresa, oltre al suo servo Siro, è il parassita Ligurio, che ha una grossa influenza su Nicia; Ligurio consiglia Callimaco di fingersi dottore e di convincere il notaio di far bere alla moglie un infuso di mandragola, in grado di curare la sua presunta sterilità (è infatti Nicia a essere sterile: secondo una credenza allora diffusa, un uomo che non fosse impotente doveva necessariamente essere in grado di procreare). Questa magica cura ha però una controindicazione: chi avrà il primo rapporto sessuale con la donna verrà infettato dal veleno della mandragola e morirà entro otto giorni. Per ovviare al problema e al contempo proteggere l'onore di Nicia, basterà farla incontrare di nascosto con il primo "garzonaccio" di strada, che assorbirà tutto il veleno mortale.

Persuaso Nicia, rimane solo di convincere Lucrezia, che non acconsentirà mai visto il suo carattere pio e devoto. Interverranno questa volta anche la madre Sostrata e il frate Timoteo, che giocando proprio sulla sua devozione cristiana - importante drammaturgicamente la citazione biblica di Lot e le figlie - la convinceranno alla "cura". Quella notte Callimaco si travestirà da mendicante e verrà portato dal marito stesso nelle braccia della moglie, che non si accontenterà di questo fugace